Malattie reumatiche

Vasculiti


Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Fig. 4

Fig. 5A

Fig. 5B

Definizione

Si tratta di un gruppo eterogeneo di patologie caratterizzate sul piano istopatologico dalla presenza di fenomeni flogistici e necrotici a carico della parete dei vasi sanguigni. Nella maggior parte dei casi l'eziologia delle vasculiti e sconosciuta, mentre numerosi dati suggeriscono una possibile patogenesi immunologica. Qualsiasi tipo di vaso (arterie, arteriole, venule e vene) e qualsiasi sede anatomica possono essere interessati; cio spiega l'elevata eterogeneita sul piano anatomo-clinico delle vasculiti e rende arduo qualsiasi tentativo di inquadramento nosologico delle stesse.

Classificazione.

Sono state proposte parecchie classificazioni vasculiti. Quella riportata nella tabella 1 e nella figura 1 costituisce la piu recente forma di inquadramento nosografico di queste patologie.

Tabella 1

Vasculiti dei grossi vasi
  • Arterite a cellule giganti
  • Arterite di Takayasu
Vasculiti dei vasi di medio calibro
  • Poliarterite nodosa
  • Malattia di Kawasaki
  • Vasculiti primarie granulomatose del sistema nervoso centrale
Vasculiti dei piccoli vasi
  • Vasculiti ANCA-associate
  • Poliangite microscopica
  • Granulomatosi di Wegener
  • Sindrome di Churg-Strauss
  • Vasculiti indotte da farmaci ed ANCA-associate
  • Vasculiti da immunocomplessi
  • Porpora di Henoch-Schönlein
  • Vasculite crioglobulinemica
  • Vasculite lupica
  • Vasculite reumatoide
  • Vasculite da sindrome di Sjögren 
  • Vasculite ipocomplementemica urticarioide
  • Malattia di Behçet
  • Sindrome di Goodpasture
  • Vasculite da malattia da siero
  • Vasculite da farmaci
  • Vasculite da immunocomplessi post-infettiva
  • Vasculiti paraneoplastiche
  • Vasculite indotta da malattia linfoproliferative
  • Vasculite indotta da malattie mieloproliferative
  • Vasculite associata a carcinoma
  • Vasculiti da malattie infiammatorie croniche dell'intestino
Per grossi vasi si intendono l'aorta e le sue dirette diramazioni nelle regioni principali del corpo (es. testa, collo, estremita); per vasi di medio calibro le principali arterie viscerali (renali, epatiche, coronarie, mesenteriche ecc.); per vasi di piccolo calibro le piccole arterie che si connettono direttamente con le arteriole. Occorre inoltre precisare che le vasculiti dei piccoli e dei grossi vasi possono interessare le arterie di medio calibro, ma le vasculiti dei grossi vasi e dei vasi di medio calibro non coinvolgono mai vasi piu piccoli delle arterie (arteriole e capillari).ANCA: Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies.

Immunopatogenesi.

I meccanismi immunopatogenetici delle vasculiti sono stati classificati in relazione ai primi quattro tipi di reazioni di ipersensibilita descritti da Gell e Coombs (Tab. 2, Fig. 2).  Studi clinico-patologici ed immuno-istochimici hanno infatti definito i termini di: Angiite allergica (reazione di I tipo), vasculiti ANCA-associate (reazione di II tipo), vasculiti da immunocomplessi (reazione di III tipo) e vasculiti associate con ipersensibilita mediata da cellule T (reazione di IV tipo). Eosinofilia ed elevati livelli di IgE nel sangue e nei tessuti (in situ) sono associate in maniera caratteristica con angiite allergica e granulomatosi (sindrome di Churg-Strauss); nella vasculiti ANCA-associate non vi sono (o sono molto rari) immunodepositi (vasculiti pauci-immuni) in situ; al contrario depositi di immunocomplessi sono sempre presenti e caratterizzano,  insieme a bassi livelli di complemento, le vasculiti da immunocomplessi; l'arterite granulomatosa e caratterizzata da un infiltrato infiammatorio indotto da cellule Th1.

Tabella 2

I fenomeni immunologici predominanti nelle vasculiti sistemiche delineano il tipo di reazione di ipersensibilita descritta da Gell e Coombs
Malattia Gell e Coombs (tipo) Studi sul sangue periferico Immunoistochimica in situ (vasi sanguigni)
Sindrome di Churg-Strauss I ­­ IgE; ­­ Eos, ANCA ?* Pauci-immune ?* ed immunodepositi ?* ­­ Eos
Granulomatosi di Wegener II PR-3 ANCA Pauci-immune**
Poliangiite microscopica II MPO-ANCA Pauci-immune**
Sindrome di Kawasaki II AECA ?
Poliartrite nodosa III HBV, - `C Immuno-depositi
Porpora di Henoch-Schönlein III ­ IgA Immuno-depositi IgA
Vasculite crioglobulinemica III HCV, ­ criocrito; - `C Immuno-depositi IgG/mRF
Arterite a cellule giganti IV - CD3/CD8, ­ CD68 attivate ­ CD3/CD4, ­ CD68 attivate
I: reazione di ipersensibilita immediata; II: reazione di ipersensibilita anticorpo-mediata; III: reazione di ipersensibilita mediata da immunocomplessi; IV: reazione di ipersensibilita mediata da cellule T; ­­ Eos: ipereosinofilia; - `C: consumo del complemento; * dati eterogenei in letteratura: riscontro di ANCA ed immuno-depositi; ** pauci-immune: pochi o nessun immuno-deposito riscontrato; CD68: marker dei macrofagi; mRF: fattore reumatoide monoclonale; C': complemento.

Box1. Meccanismi patogenetici delle vasculiti associati ad immunocomplessi (tipo III)

Gli immunocomplessi (ICC)
  1. Interagiscono con il sistema del complemento generando le frazioni C3a e C5a (anafilotossine). C3a e C5a stimolano: a) il rilascio di amine vasoattive (es. istamina); b) la produzione di fattori chemiotattici per diversi elementi cellulari (es. PMN); c) il rilascio di citochine proinfiammatorie (es. IL-1, TNFa) che inducono l'espressione di recettori di adesione sulle cellule endoteliali (ICAM-1, VCAM-1, selectina E e Selectina P)
  1. Si depositano sulla parete vascolare dopo la retrazione delle cellule endoteliali indotta dalle amine vasoattive
  1. Inducono l'espressione di Selectina-E sulle cellule endoteliali; i PMN attratti in tali sedi liberano enzimi lisosomiali nel tentativo di eliminare i depositi di immunocomplessi
  1. Attivano i PMN in situ (tramite il legame ai recettori Fc delle immunoglobuline) causando infiammazione tramite degranulazione e generazione di radicali dell'ossigeno

PMN: polimorfonucleati; ICAM-1: intercellular Adhesion Molecole-1; VCAM-1: Vascularr Adhesion Molecole-1)

L'algoritmo diagnostico delle vasculiti

La diagnosi delle vasculiti e basata su una vera e propria combinazione di parametri clinici, sierologici, angiografici ed istologici. Una anamnesi accurata ed un esame obiettivo scrupoloso sono elementi fondamentali per un corretto inquadramento diagnostico di queste patologie. Occorre ulteriormente sottolineare che proprio nelle vasculiti, a differenza di quanto spesso di crede, l'approccio clinico e di primaria importanza rispetto ai parametri sierologici. Per esempio una storia anamnestica di asma allergico associata ad eosinofilia puo richiamare la presenza di una sindrome di Churg-Strauss, mentre una anamnesi positiva per la presenza di claudicatio della mandibola o della lingua puo certamente richiamare in mente una arterite temporale. I principali quadri clinici che possono aiutarci a distinguere le differenti sindromi vasculitiche sono mostrati nella tabella 3. Il livello successivo nell'algoritmo diagnostico coinvolge diversi test sierologici: autoanticorpi, crioglobuline, studio sierologico di agenti infettivi associati a vasculiti (es. HBV, HCV ed HIV), studio della funzione complementare (C3, C4, CH50, THC). Non bisogna comunque dimenticare lo studio della funzionalita d'organo (es. ematochimici, emocromocitometrico, es. delle urine etc.). Nella tabella 4 sono elencati i principali sistemi di valutazione delle vasculiti.

Tabella 3

Caratteristiche cliniche che distinguono le principali sindromi vasculitiche
Sindrome
vasculitica
Eta
(anni)
Sesso
(M:F)
Principali
caratteristiche cliniche
Malattia di Takayasu 15-25 1:9 Claudicatio degli arti superiori o inferiori; riduzione o assenza di polsi periferici; soffi in arco aortico/succlavia.
Arterite temporale 60-75 1:3 Cefalea; claudicatio della madibola/lingua; rigidita dei cingoli scapolare e/o pelvico; diplopia.
Porpora di Henoch-Schönlein 5-20 1:1 Porpora palpabile; dolore addominale; diarrea ematica.
Poliarterite nodosa 40-60 2:1 Perdita di peso; livedo reticularis; mono/polineuropatia; ipertensione.
Sindrome di Churg-Strauss 40-60 2:1 Asma; storia clinica di atopia; mono/polineuropatia; infilatrati polmonari; eosinofilia.
Granulomatosi di Wegener 30-50 1:1 Sinusite; ulcere orali; otite media; emottisi; sedimento urinario attivo.
Poliangiite microscopica 30-50 1.8:1 Sedimento renale attivo; coinvolgimento polmonare (emofto, emottisi); sintomi costituzionali.
Vasculite leucocitoclastica 30-50 1:1 Porpora palpabile; rash maculo-papulare; uso di farmaci
Malattia di Behçet 20-35 1:1 Ulcere orali; ulcere genitali; follicolite, uveite; tromboflebite.
Malattia di Kawasaki 1-5 1.5:1 Febbre; congiuntivite; adenopatia cervicale; mucosite; esantema polimorfo.
Granulomatosi linfomatoide 40-60 2:1 Sintomi polmonari (tosse, dispnea progressiva) e costituzionali (febbre, sudorazione, perdita di peso)
Angiite primaria del SNC 30-50 1:2 Cefalea severa; demenza progressiva; eventi neurologici multifocali.

Tabella 4. Valutazione di un paziente con sospetta vasculite

Valutazione dell'infiammazione
  • Emocromo completo con formula
  • Reattanti di fase acuta (VES e PCR)
Valutazione del coinvolgimento d'organo
  • Esame delle urine (proteinuria, ematuria, cilindruria)
  • Funzione renale (creatininemia, clearance della creatinina, proteinuria della 24 ore, biopsia renale)
  • Rx torace
  • Funzionalita epatica
  • Sistema nervoso (studi di conduzione nervosa, biopsia del nervo)
  • Muscoli (EMG, CPK, Biopsia)
  • Funzione cardiaca (ECG, Ecocardiografia)
  • Intestino (angiografia)
  • Cute (biopsia)
Test sierologici
  • ANCA (anti-PR3 ed anti-MPO)
  • ANA
  • Fattore reumatoide
  • Anticorpi anti-cardiolipina
  • Complemento
  • Crioglobuline
Diagnosi differenziale
  • Emocolture
  • Sierologia virale (HBV, HCV, HIV, CMV)
  • Ecocardiografia (bidimensionale, transesofagea o entrambi)

EMG: elettromiografia; CMV: citomegalovirus; PR3: proteinasi3; MPO: mieloperossidasi

Diagnosi differenziale

Nel processo di diagnosi differenziale occorre in contemporanea escludere tutte quelle condizioni che possono mimare una sindrome vasculitica (tabella 5).

Tabella 5. Condizioni che possono simulare una vasculite sistemica

Malattia multisuistemica
  • Infezione
Endocardite batterica subacutaNeisserieRickhetsiae
  • Neoplasia
Carcinoma metastaticoSindrome paraneoplastica
  • Altre
Sindrome di Sweet
Vasculopatia occlusiva
  • Embolica
Cristalli di colesteroloMixoma strialeInfezioneCalcifilassi
  • Trombotica
Sindrome da anticorpi anti-fosfolipidiStati pro-tromboticiCriofribrinogenemia
  • Altre
Intossicazione da ergotamineRadiazioniSindrome di DegosSevera sindrome di RaynaudMalattia di BuergerDisplasia fibromuscolare

Angiografia. L'angiografia e preferibile alla biopsia quando:

  • Il rischio della biopsia e maggiore di quello angiografico. Quando il coinvolgimento cerebrale o intestinale e suggerito dal quadro clinico.
  • La sindrome sospettata coinvolge i vasi di medio o grande calibro. Tra l'altro nel caso di alcune vasculiti dei grossi vasi come la malattia di Takayasu la biopsia e di difficile esecuzione e quindi e sempre preferibile l'esame agiografico (figura 3). Nella poliarterite nodosa la angiografia viscerale del sistema celiaco, mesenterico e renale e spesso preferibile alla biopsia a cielo coperto di muscoli, reni e/o nervi periferici.

In pazienti con alterazioni della funzione epatica invece non sempre l'angiografia risulta piu sicura della biopsia. In generale la porpora di Henoch-Schönlein, le vasculiti da ipersensibilita e le vasculi associate a malattie del conettivo (LES, artrite reumatoide etc..) coinvolgono vasi troppo piccoli per essere visualizzati con precisione dagli esami angiografici.

Biopsia. Non vi sono caratteristiche istiopatologiche che siano assolutamente patognomoniche delle specifiche sindromi vasculitiche. Tuttavia una attenta analisi del quadro istologico predominante puo darci parecchie informazioni ed indirizzare verso una piu specifica diagnosi (tabella 6).   In pazienti in cui i test di laboratorio sono del tutto aspecifici, la combinazione di dati clinici e caratteristiche istopatologiche puo indirizzare verso una sicura diagnosi (tab. 3)

Tabella 6

Aspetti istopatologici delle principali sindromi vasculitiche
Sindrome Vasi Fibri-
noide
PMNs Linfoc./
monoc.
Eosi-
nofili
Cell. giganti Granu-
lomi
Commenti
M. Takayasu Ao, Aob, Ap - ++ ++++ ? ++++ ++++a Durante la fase inattiva le lesioni sono fibrotiche
M. Horton GA + Rari +++ ? ++ +++ Ganulomi a c. giganti nel 50%; lesioni a salto
Poliarterite nodosa MA, PA, Ar, Ve ++++ +++ +++ + - Rari* Coinvolgi-mento a settori; lesioni a vario stadio evolutivo
Churg-Strauss PA>MA, VN, Ar, Ve +++ + ++ ++++ ++ ++++ Ganulomi extra-vascolari; coinvolgi-mento GI e cuore > rene
Wegener MA-GA, PA, Ve, Ca +++ +++ +++ + ++ +++ Coinvolgi-mento polmonare; vasculite renale nel 50%
Poliangiite micro-scopica MA, PA, Ar, Ve ++ +++ +++ ? - - Coinvolgi-mento polmonare e renale
M. Kawasaki MA, PA, Ar, Ve + +++b ++b - - +  
M. Behçet Ar, Ve>MV ? +++b +++c rari - - Leucoci-toclasi
Vasculiti da ipersens-ibilita Ar, Ve>Ca ++ +++ +++ + - +* Leucoci-toclasi
Porpora di Henoch-Schönlein  Ar, Ve>Ca ++ ++ ++ rari - - Leucoci-toclasi
Ao: aorta; Aob: branche principali dell'aorta; Ap: arterie polmonari; GA: grandi arterie; MA; medie arterie; PA: piccole arterie; Ar; arteriole; Ve: venule; VN: vene; Ca: capillari; MV: vasi di calibro medio. * in forme varianti; a durante la fase attiva; b durante le fasi precoci; c durante le fasi tardive;

Criteri di classificazione

I criteri per la classificazione delle principali forme vasculitiche sono state stabilite dall'American College of Rheumatology (ACR). Questi criteri sono basati su dati prospettici di pazienti con vasculite; non includono tutte le caratteristiche di quel particolare disordine, solamente quelle che aiutano a distinguerlo da altre vasculiti. La diagnosi e comunque sempre confermata dall'esame istologico. L'utilizzo inappropriato di questi criteri per la diagnosi clinica di un singolo paziente e associato a bassa accuratezza diagnostica.

Vasculiti dei vasi di grosso calibro

Arterite di Takayasu

E' una vasculite dei vasi di medio e grosso calibro con una netta prevalenza per l'arco aortico e le sue branche. Colpisce di solito giovani donne (eta media 30 anni) e presenta una predilezione per la razza asiatica. Sono state utilizzate diverse denominazioni di tale vasculite: arterite dell'arco aortico, malattia delle donne senza polso, arterite brachiocefalica e tromboarteropatia occlusiva. Sebbene questa vasculite sia piu frequente nelle regioni orientali (in Giappone raggiunge un'incidenza di 150 casi ogni anno) e riscontrata in tutto il mondo. Colpisce giovani donne con un rapporto maschio:femmina di 1:9. La maggior parte delle pazienti ha una eta compresa tra 15 e 25 anni. In Svezia l'incidenza annuale e di 1.2 casi/1000000 per anno.

L'80-90% dei pazienti sono di sesso femminile. L'eta media compresa tra 10 e 40 anni. Nella fase iniziale della malattia predominano i sintomi generali (febbre, malessere, astenia, anoressia). Artralgie e mialgie  si estrinsecano nel 50% dei casi, ma una vera sinovite e rara. I sintomi articolari potrebbero essere transitori oppure durare per lunghi periodi di tempo. Occasionalmente alcuni pazienti presentano segni e sintomi di artrite prima che compaiano i segni ed i sintomi di coinvolgimento vascolare; in tali circostanze occorre discriminare l'artrite reumatoide giovanile. In una minoranza dei casi le lesioni cutanee assomigliano all'eritema nodoso.

Con la progressione della malattia cominciano a rendersi manifesti sintomi e segni di impegno vascolare (restringimento, insufficienza ed ostruzione vascolare) delle branche prossimali e/o distali dell'aorta (figura 3). Le estremita diventano fredde e compare dolore soprattutto scatenato dal movimento (claudicatio degli arti superiori ed inferiori).

Nei casi avanzati l'occlusione completa dei vasi comporta ischemia, ulcerazioni o gangrena. A causa della natura cronica di tale malattia spesso si ha la comparsa di ampi circoli collaterali in aree coinvolte dalla vasculite.

Le arterie polmonari sono interessate in oltre il 50% dei casi. Comunque, i sintomi correlati a tale coinvolgimento sono molto spesso frequenti: dispnea, emottisi ed ipertensione polmonare. Il coinvolgimento delle arterie carotidi e vertebrali produce una riduzione del flusso cerebrale e causa vertigini, sincope, ortostasi, cefalea, convulsioni, confusione mentale e demenza. Alterazioni del visus sono solo complicanze tardive e sono legate a severa ischemia cerebrale.

Dolore addominale, diarrea ed emorragia del tratto digestivo sono spesso il risultato di ischemia mesenterica. L'angina pectoris si estrinseca talora come conseguenza del restingimento dell'ostio delle arterie coronarie per aortite.

Quindi la malattia spesso evolve in 3 stadi: 1) il primo stadio descrive il periodo di comparsa dei sintomi e segni generali (febbre, malessere, astenia, perdita di peso, anoressia, artromialgie); 2) la seconda fase coinvolge la flogosi dei vasi ed e dominata da dolore ed iperestesia vascolare (es. dolore carotideo); 3) la terza fase rappresenta lo stadio in cui predominano i soffi vascolari, la scomparsa dei polsi periferici e la presenza dei segni e dei sintomi di ischemia tissutale conseguente ad ostruzione vascolare.

All'esame obiettivo il paziente appare spesso piuttosto sofferente. La febbre e molto comune prima del trattamento. Si osserva comunemente una riduzione della pressione arteriosa in un solo braccio con pressione differenziale fra i due arti superiori > di 10 mmHg. I polsi arteriosi, a livello degli arti, sono spesso ridotti in modo asimmetrico, o addirittura risultano assenti. Spesso sono udibili soffi a livello delle arterie succlavie, branchiali, carotidi e mesenteriche. In alcuni casi si sviluppa insufficienza aortica legata alla dilatazione della radice di questo vaso. Piu della meta dei pazienti sviluppa ipertensione arteriosa secondaria a restringimento dell'arteria renale o a riduzione dell'elasticita dell'aorta e delle sue branche; comunque il restringimento delle arterie degli arti superiori spesso rende difficoltosa la valutazione della pressione arteriosa. Nella tabella 7 sono elencati i criteri di classificazione dell'arterite di Takayasu.

Tabella 7

Criteri ACR per la classificazione della arterite di Takayasu
Criteri Definizione
Eta del paziente, all'esordio, L 40 anni Comparsa di sintomi o di manifestazioni correlate con l'arterite di Takayasu ad un'eta L di 40 anni
Claudicatio degli arti Comparsa e aggravamento di senso di fatica e/o di fastidio nei muscoli di una o piu estremita durante l'uso, specialmente quelle degli arti superiori
Iposfigmia dell'arteria brachiale Iposfigmia di una o di entrambe le arterie brachiali
Pressione arteriosa differenziale tra gli arti > di 10 mmHg Differenze superiori ai 10 mmHg tra le pressioni arteriose sistoliche misurate a livello dei due arti superiori
Soffio a livello delle arterie succlavie o dell'aorta Soffio auscultabile a livello di una o di entrambe le arterie succlavie o dell'aorta addominale
Anomalie arteriografiche Restringimento od occlusione arteriografica dell'intera aorta, dei suoi primi rami collaterali o delle grandi arterie prossimali degli arti superiori o inferiori non dovuti ad aterosclerosi, displasia fibromuscolare o cause simili; di solito le alterazioni sono focali o segmentali
Per proposte classificative e possibile definire un paziente affetto da malattia di Takayasu se sono presenti almeno tre dei sei criteri classificativi. Sensibilita del 90.5% e specificita del 97.8%.

Dati di laboratorio. Gli studi ematologici possono rivelare anemia delle malattie croniche ed una modesta leucocitosi. La VES e elevata nella maggior parte dei casi (85% dei casi), anche se non sempre. Un recente studio suggerisce infatti che la VES puo non rappresentare un utile marker di flogosi in tali pazienti. Una VES normale e stata riscontrata nel 30% dei pazienti con malattia in fase di attivita (valutata attraverso diversi parametri). Inoltre qualcosa come il 44% dei pazienti con arterite di Takayasu possono presentare una VES elevata in condizioni di remissione clinica. Molti pazienti tendono ad avere aumento dei livelli di un isotipo di immunoglobuline.

Studi diagnostici per immagini. L'angiografia rimane fino ad ora l'esame strumentale piu importante nella diagnosi dell'arterite di Takayasu. Con questa tecnica vengono visualizzati sia la natura, sia l'estensione del danno vascolare (figura.

Nella valutazione iniziale di un paziente con sospetta arterite di Takayasu, l'aortografia completa e di estrema importanza. Le lesioni vascolari dell'arterite di Takayasu (stenosi, occlusioni vascolari) coinvolgono lunghi segmenti di aorta e delle branche. Piuttosto frequenti sono anche gli aneurismi (sacculari o fusiformi) che coinvolgono di solito l'aorta piuttosto che le branche.

In base alla distribuzione delle lesioni aortiche sono state descritte diverse classificazioni della malattia di Takayasu. Una delle piu utilizzate suddivide tale vasculite in 4 tipi: tipo I (arco aortico e le branche; circa il 10%); tipo II (aorta toracica discendente e addominale e le branche; circa il 10%); tipo III (tipo I + tipo II; circa il 65%); e tipo IV (coinvolgimento delle arterie polmonari). L'angiografia, pur fornendo molte informazioni sulla sede ed entita delle lesioni vascolari, non ci dice nulla sul grado di flogosi né sullo stato di attivita delle lesioni stesse. Gli esami ecografici possono presentare sensibilita e specificita simili alla angiografia, ma sono utilizzabili solo per alcune sedi vascolari (vasi carotidei e femorali); infatti con tali tecniche ultrasonografiche non e possibile indagare l'aorta toracica né i vasi polmonari.

TC ed RMN seppure non invasive mostrano spesso sensibilita e specificita inferiore agli esami angiografici; la RMN tuttavia se eseguita da esperti puo essere molto utile nella valutazione di aneurismi, ispessimento di parete, trombi murali e lesioni valvolari soprattutto nei casi in cui sia controindicato il mezzo di contrasto.

Terapia.

I corticosteroidi sono efficaci nel ridurre la sintomatologia e nel bloccare la progressione della malattia. Anche la anemia e la VES tendono a tornare a valori normali dopo somministrazione di steroidi. Nelle fasi iniziali, anche i fenomeni di stenosi vascolare possono ridursi e l'ischemia migliorare; comunque successivamente le lesioni stenotiche diventano fibrosclerotiche e non rispondono piu al trattamento con lo steroide. Una dose iniziale di 30-60 mg di prednisone al giorno, in un'unica somministrazione, e spesso efficace. Quando i sintomi e/o i dati di laboratorio inducono una remissione allora e possibile ridurre gradualmente il dosaggio dello steroide (10% della dose a settimana). La terapia a lungo termine con lo steroide potrebbe essere utile a prevenire la stenosi aortica progressiva. Se la malattia va incontro a remissione di lunga durata, gli steroidi possono essere sospesi. Nel caso di recidive il dosaggio potrebbe essere nuovamente aumentato. La terapia a giorni alterni sembra meno efficace di quella continua.

Recenti dati supportano l'uso del metotrexate come agente di prima linea nei pazienti che non rispondono ala terapia steroidea.. L'efficacia di altri agenti come Ciclofosfamide, azatioprina e ancora poco certa.

In pazienti con insufficienza vascolare irreversibile si e dimostrata particolarmenmte utile, almeno a breve termine, l'angioplastica percutanea transluminale (PTCA) applicata in diverse sedi: aorta, arteria renale, succlavia, e coronaria. Questa tecnica e stata particolarmente utile nei casi di ipertensione renovascolare.

Le tecniche di ricostruzione arteriosa ed il bypass aorto toraco-addominale hanno ottenuto buoni risultati anche a lungo termine.

Arterite a cellule giganti (arterite temporale)

E' una vasculite di eziologia sconosciuta che coinvolge le arterie di medio e grosso calibro; principalmente le arterie che originano dall'aorta toracica (tra cui i rami della carotide). Viene anche definita arterite temporale per il coinvolgimento frequente dell'arteria temporale. L'arterite a cellule giganti e quasi sempre riportata nella razza bianca, meno frequentemente in quella nera e solo raramente in quella asiatica. Una elevata incidenza e riscontrata tra i popoli scandinavi e nelle regioni settentrionali degli USA. Sia la arterite a cellule giganti che la polimialgia reumatica colpiscono soggetti di eta avanzata e solo raramente vengono diagnosticate al di sotto dei 50 anni di eta.  L'incidenza annuale in individui di eta 3 50 anni presenta un ampio range (0.49-23.3/100.000 abitanti), in relazione alla regione geografica. Per esempio in Finlandia ed in Islanda l'incidenza raggiunge i 27 casi/100.000, mentre nei paesi del sud dell'Europa ci sono valori molto piu bassi. Tale vasculite colpisce piu frequentemente soggetti di sesso femminile di eta media di 55 anni.

L'eta media di esordio dell'arterite a cellule giganti e della polimialgia reumatica e di 70 anni con un intervallo di eta piuttosto ampio (50-90 anni). L'esordio della malattia puo essere drammatico tanto che alcuni pazienti ricordano il giorno e persino l'ora di inizio della sintomatologia. In altri casi l'esordio e insidioso ed i sintomi sono presenti per settimane prima che la diagnosi venga formulata.

I sintomi costituzionali come febbre, astenia, anoressia, perdita di peso e depressione dell'umore sono presenti nella grande maggioranza dei pazienti. I soggetti potrebbero presentarsi semplicemente con una febbre persistente senza altro sintomo e spesso vengono inquadrati nell'ambito della febbre di origine sconosciuta (FUO). In effetti l'arterite a cellule giganti puo rappresentare ben il 15% dei casi di FUO in soggetti con eta superiore ai 65 anni. Una neoplasia puo comunque mimare i sintomi della polimialgia reumatica. Sebbene non vi siano finora dati che confermino una maggiore predisposizione alle neoplasie in pazienti con PMR, il deterioramento delle condizioni generali e la scarsa risposta ai corticosteroidi devono far prendere in seria considerazione l'ipotesi di una neoplasia occulta. Dal punto di vista diagnostico spesso e possibile suddividere i pazienti affetti da arterite a cellule giganti in 4 gruppi. 1) pazienti con sintomi a livello cefalico; 2) con PMR; 3) pazienti con sintomi cefalici e PMR e 4) pazienti con febbre e sintomi generali senza segni o sintomi di localizzazione. Quasi tutti i pazienti mostrano sintomi sistemici. La febbre e il sintomo piu costante. La temperatura supera spesso, in tali pazienti, i 39° C ed e associata spesso a brivido; perdita di peso e malessere generale sono pure comuni. L'esordio potrebbe essere brusco; ma spesso e subdolo e lento.

I pazienti con sintomi a livello cefalico e quadro clinico di arterite temporale presentano una cefalea superficiale, talora pulsante. Il dolore ha spesso carattere urente e viene descritto come un bruciore, spesso severo e parossistico. Alcuni pazienti presentano dolore a livello dell'arteria carotide. Piuttosto frequentemente e la comparsa di claudicatio della mandibola; mentre solo raramente l'arterite causa lesioni ischemiche con gangrena della lingua e neurosi cutanee della testa.

In aggiunta ai sintomi generali, i pazienti con polimialgia reumatica presentano dolore e rigidita nei gruppi muscolari prossimali come il collo, le spalle, le anche e la regione lombare della colonna vertebrale. I sintomi muscolari sono di solito simmetrici. La rigidita e piu pronunciata al mattino (al risveglio). La maggior parte dei pazienti localizza i sintomi ai muscoli, non alle articolazioni sebbene occasionalmente sono riscontrate forme artritiche.

Nei pazienti con sintomi cefalici e polimialgia reumatica il quadro clinico e molto eterogeneo. In alcuni predomina la cefalea; in altri predominano i sintomi muscolari. Un secondo gruppo di pazienti con arterite a cellule giganti si presenta con febbre di origine sconosciuta (FUO); questo gruppo richiede una valutazione particolarmente accurata per valutare l'origine della malattia. In tali pazienti potrebbe essere utile la biopsia della arteria temporale; infatti la diagnosi in tale caso non puo essere fatta senza dimostrazione istopatologica della vasculite. Nella tabella 8 sono elencate le manifestazioni di 100 pazienti con arterite di Horton.

Tabella 8

Manifestazioni iniziali dell'arterite a cellule giganti in 100 pazienti
Manifestazione Percentuale dei pazienti
Cefalea 32
Polimialgia reumatica 25
Febbre 15
Sintomi visivi senza perdita della vista 7
Astenia, malessere, affaticamento 5
Iperestesia sulla superficie delle arterie 3
Mialgie 4
Perdita di peso/anoressia 2
Claudicatio della mandibola 2
Perdita della vista permanente 1
Caludicatio della lingua 1
Faringodinia 1
Vasculite in angiogramma 1
Rigidita delle mani e dei polsi 1
Totale 100

Box 2

Meccanismi patogenetici dell'arterite a cellule giganti
Aspetti molecolari Meccanismo ipotizzato
Associazione con alleli HLA-DRB1 Legame selettivo e presentazione di antigeni
Attivazione di monociti-macrofagi circolanti e produzione di citochine Agenti attivanti I monociti-macrofagi localizzati al di fuori degli infiltrati vasculitici
Eterogeneita funzionale dei macrofagi infiltranti I vasi colpiti Coinvolgimento di distinte sottopopolazioni di macrofagi
Espansione clonale in situ di selezionati linfociti T CD4 Riconoscimento in situ di antigeni patogenetici
Particolare profile citochinico di provenienza T cellulare e macrofagica Risposta immune in situ coinvolgente macrofagi presentanti l'antigene e cellule Th1

Diagnosi

L'arterite a cellule giganti dovrebbe essere considerata in qualsiasi paziente con eta superiore ai 50 anni con recente insorgenza di cefalea, transitoria o improvvisa perdita della visione, mialgie, febbre, anemia ed aumento degli indici di flogosi.

La diagnosi di arterite a cellule giganti si basa sulla dimostrazione dell'arterite temporale, associata a sintomi di ordine generale. Rivestono grande importanza, ai fini diagnostici, la visita oculistica con studio del fundus oculi e la biopsia dell'arteria temporale. Poiché il processo arteritico puo essere di tipo segmentario potrebbe essere utile far precedere il prelievo bioptico da una arteriografia selettiva. In questo caso il prelievo bioptico viene condotto sulle lesioni rilevate arteriograficamente.

Gli aspetti istopatologici piu caratteristici sono rappresentati: 1) dall'interessamento segmentario dei vasi colpiti; 2) dalla presenza di alterazioni a carico della membrana elastica interna e di ispessimento dell'intima con formazione di trombi e conseguente stenosi dei vasi; 3) dalla presenza di un infiltrato granulomatoso a livello della media e; 4) dal riscontro di infiltrati linfocitari in sede avventiziale.

Altri rilievi utili ai fini della diagnosi sono il cospicuo incremento della VES, la presenza di sintomi e segni caratteristici della polimialgia reumatica. La diagnostica differenziale va posta nei confronti delle sindromi cefalalgiche, in particolare della cefalea a grappolo dalla quale si differenzia per la caratteristica episodicita di quest'ultima e delle neuriti ottiche nel caso compaiano disturbi visivi importanti. La diagnosi differenziale con le neuriti ottiche prevede l'esecuzione di accurati esami oftalmologici, associati ad una valutazione di ordine internistico.

Data comunque la aspecificita di molti sintomi e segni di questa vasculite, soprattutto se associata alla PMR, vanno presi in considerazione nella diagnostica differenziale altre patologie.

La VES e di solito molto elevata e fornisce un mezzo utile per la valutazione dell'attivita di malattia e per il follow-up dei pazienti, sebbene occorre ricordare la natura aspecifica di tale indice di flogosi. Inoltre e possibile evidenziare pazienti con VES normale ed alterazioni istopatologiche caratteristiche di questa vasculite nell'arteria temporale. Gli altri indici di flogosi di solito presenti, (aumento della a2-globuline, g-globuline, PCR) non offrono indicazioni aggiuntive rispetto alla VES.

L'anemia, di solito di tipo normocromico normocitico o ipocromico con bassa sideremia ed elevata ferritina, (anermia della malattie croniche) potrebbe in alcuni casi essere gia presente all'esordio. La formula leucocitaria e di solito nella norma, ad eccezione di una modesta piastrinosi.

Tabella 9

Criteri per la classificazione della arterite a cellule giganti
Criteri Definizione
Eta del paziente 3 50 anni Sviluppo dei sintomi di malattia dall'eta di 50 anni in poi
Cefalea Insorgenza di cefalea o nuove caratteristiche di una cefalea preesistente
Anomalie dell'arteria temporale Iperestesia alla palpazione o iposfigmia dell'arteria temporale, non correlata a processi aterosclerotici
VES elevata VES 3 50 mm/h
Alterazioni istologiche caratteristiche Biopsia arteriosa caratterizzata dalla predominanza di cellule mononucleate o da un infiltrato granulomatoso, di solito con cellule giganti multinucleate
E' possibile formulare la diagnosi di arterite a cellule giganti se sono presenti almeno tre dei 5 criteri classificativi

Terapia

I corticosteroidi, usati dagli inizi degli anni 50', sono i farmaci di prima scelta per la vasculite a cellule giganti in quanto migliorano rapidamente la sintomatologia acuta e riducono l'incidenza delle complicanze. 

I FANS potrebbero essere utili solo per ridurre i sintomi sistemici ed il dolore nei pazienti con polimialgia reumatica, ma sono del tutto inefficaci nel prevenire e trattare le complicanze vascolari delle arteriti a cellule giganti.

Per i pazienti in cui la diagnosi e fortemente sospetta anche se non definitiva l'uso degli steroidi e giustificato solo dopo valutazioni degli indici di flogosi (emocromo, VES). L'inizio della terapia e particolarmente importante per i pazienti con complicanze oculari. La terapia con i corticosteroidi sembra capace di cambiare l'aspetto istopatologico delle lesioni ma non abolisce completamente l'infiltrazione vascolare. Anche se la biopsia delle arterie temporali dovesse risultare negativa, ed altre caratteristiche cliniche suggeriscono fortemente la diagnosi, deve essere iniziata ugualmente la terapia con gli steroidi.

Una dose iniziale di 40-60 mg di prednisone al giorno (dose singola) e quasi sempre adeguata in quasi tutti i casi. Per i pazienti con esordio particolarmente acuto o con complicanze vascolari a rapida insorgenza, puo essere utile la somministrazione parenterale dei corticosteroidi. Di solito si somministrano 0.5-1 g di metilprednisolone in bolo al giorno per 3 giorni consecutivi. La dose iniziale di prednisone va mantenuta di solito finché non si ha la remissione clinica (entro 4 settimane solitamente); successivamente la dose puo essere ridotta gradualmente di un massimo del 10% della dose totale giornaliera ogni 1-2 settimane. Il programma di riduzione del dosaggio deve essere riferito alla remissione clinica ed agli indici di flogosi della malattia (VES, PCR, a2-globuline).

Esistono finora controversie sulla durata complessiva del trattamento. La maggior parte degli studi europei evidenzia che il 30-50% dei pazienti possono sospendere il trattamento steroideo dopo due anni.

Vasculiti dei vasi di medio calibro

Poliarterite nodosa

E' una vasculite necrotizzante multisistemica dei vasi di piccolo e medio calibro (arterie ed arteriole muscolari). La forma classica descritta da Kussmaul e Maier nel 1866 puo coinvolgere tutti gli organi ad eccezione del polmone. In effetti nella PAN manca sempre il coinvolgimento dei vasi polmonari mentre possono essere coinvolti i vasi bronchiali. La poliangiite microscopica (MPA), recentemente distinta dalla PAN, e una vasculite sistemica dei piccoli vasi associata agli ANCA con alcuni aspetti differenti dalla PAN classica come la glomerulonefrite rapidamente progressiva ed il coinvolgimento dei vasi polmonari. La maggioranza dei pazienti presenta sintomi costituzionali (astenia, anoressia, perdita di peso, malessere generale, febbre ed artromialgie) e sintomi specifici dovuti all'interessamento dei vari organi e/o apparati. La febbre non presenta caratteristiche specifiche; di solito e moderata (intorno ai 38°C), solo raramente supera i 40°C. Il decorso clinico e variabile e comprende forme ad andamento rapido, con evoluzione fulminate, e forme a decorso piu lento punteggiato da frequenti pouseés. Le manifestazioni cliniche specifiche sono in effetti la conseguenza dell'interessamento vascolare nei vari organi e/o apparati

La poliarterite nodosa legata all'infezione del virus dell'epatite B puo essere considerata una malattia da immunocomplessi e la vasculite potrebbe essere la conseguenze dell'eccesso di antigene o di alterazioni della clearance degli IC da parte del sistema reticolo/endoteliale. Gli antigeni maggiormente responsabili sarebbero le proteine della superficie del virus (HbsAg). Sebbene clinicamente simili le due forme di PAN (associata e non al virus B) presentano alcune differenze. Sembra che la forma legata alla infezione HBV sia caratterizzata da una maggiore frequenza di orchiepididimite, ipertensione maligna ed infarto renale. Queste manifestazioni si estrinsecano spesso in pazienti al di sotto dei 40 anni. Spesso tali forme di PAN sono inizialmente severe, ma successivamente possono presentare una prognosi piuttosto favorevole soprattutto se viene instaurato un tempestivo trattamento. La prevalenza del virus dell'epatite C e molto bassa.

Tabella 10

Coinvolgimento d'organo nella poliarterite nodosa classica
Organo o sistema coinvolto % dei pazienti
Cute 44
  • Rash
27
  • Noduli
19
  • Livedo reticularis (figura 4)
4
Sistema muscolo/scheletrico 76
  • Artralgie
50
  • Mialgie
40
Sistema nervoso periferico 55
Apparato gastroenterico 41
Rene 58
  • Ipertensione
47
Apparato genitourinario 5
  • Orchite
4
  • Stenosi ureterale
1
Cuore 32
  • Scompenso cardiaco congestizio
15
  • Infarto del miocardio
6
Sistema nervoso centrale 20
  • Stroke
11
I dati in questa tabella riflettono le osservazioni prodotte in 672 pazienti
con PAN.
Cupps, T.R., Fauci, A. S., in "The Vasculitides", 1981, WB Saunders

Diagnosi

La diagnosi di poliarterite nodosa e spesso difficile a causa della variabilita della presentazione clinica. I sintomi iniziali sono spesso vari, ma la maggioranza presenta sintomi costituzionali (malessere, febbre, perdita dio peso) di solito associati a sintomi e segni di coinvolgimento muscoloscheletrico, renale, gastroenterico neurologico e cutaneo. La presenza di porpora, mononeurite multipla o di coinvolgimento renale e altamente indicativa di interessamento multisistemico della PAN. Sebbene la diagnosi di PAN e fondamentalmente clinica, l'esame bioptico puo essere di notevole ausilio. Vari tessuti possono essere utilizzati per il prelievo bioptico, ma i siti  piu utili ai fini diagnostici sono il muscolo, il nervo surale, il rene, il testicolo, il fegato ed il retto. Sebbene la cute sia un sito particolarmente accessibile alla biopsia, il riscontro cutaneo di vasculite non e indicativo di interessamento sistemico (forme cutanee di PAN). Campioni bioptici di muscoli non colpiti dalla malattia rivelano spesso segni di vasculite nel 40-50% dei casi. L'esame bioptico renale assume una notevole importanza soprattutto nei casi di diagnosi differenziale con la poliangiite microscopica: la presenza di glomerulonefrite necrotizzante a semilune escluderebbe la PAN ed indicherebbe la presenza di poliangiite microscopica, una forma ANCA associata.  La recente formulazione dei criteri diagnostici ha reso piu agevole l'approccio della PAN Tab?.. Viene posta diagnosi di poliarterite nodosa quando sono presenti almeno 3 criteri su 10.

Box 2

Caratteristiche cliniche che suggeriscono la PAN
Sintomi costituzionali
  • Febbre, astenia, perdita di peso, malessere
Artralgie e/o mialgie
Coinvolgimento multiorgano
  • Lesioni cutanee (porpora palpabile, livedo reticularis, lesioni necrotizzanti, infarto digitale)
  • Neuropatia periferica Imononeurite multipla)
  • Alterazioni del sedimento urinario, iperetensione
  • Dolore addominale

Tabella 11

Criteri per la classificazione della Poliarterite Nodosa
Criteri Definizione
Perdita di peso > 4Kg Perdita di peso di 4 Kg o piu dal momento dell'inizio della malattia, non correlata a diete o altri fattori
Livedo reticularis Presenza di lesioni cromatiche reticolari a livello delle estremita o del tronco
Dolore testicolare Dolore o iperestesia dei testicoli, non dovuti a infezione, trauma o altre cause
Mialgie, ipostenia o polineuropatia Mialgie diffuse (con esclusione dei cingoli scapolare e pelvico) o astenia muscolare o iperestesia dei muscoli degli arti inferiori
Mononeuropatia o polineuropatia Comparsa di mononeuropatia, mononeuropatie multiple o di polineuropatie
Ipertensione diastolica (> 90mmHg) Comparsa di ipertensione arteriosa con valori diastolici superiori a 90 mmHg
Iperazotemia o ipercreatininemia Innalzamento dell'azotemia > a 40 mg/dl o creatininemia > a 1,5 mg/dl, non dovuto a disidratazione od ostruzione delle vie urinarie
HBsAg positivo Presenza di HbsAg a livello sierico
Anomalie arteriografiche Presenza di aneurismi od occlusioni delle arterie viscerali, non dovuti ad aterosclerosi, displasia fibromuscolare o altre cause non flogistiche
Alterazioni istopatologiche caratteristiche Presenza di granulociti o di granulociti e cellule mononucleate a livello della parete arteriosa
E' possibile formulare la diagnosi di PAN se sono presenti almeno 3 dei criteri classificativi. La presenza di tre o piu criteri sia associa ad  una sensibilita del 82.2% ed una specificita del 86.6%.

Tabella 12

Diagnosi differenziale della Poliarterite nodosa e della Poliangiite microscopica
Criteri Poliarterite Nodosa Poliangiite Microscopica
Aspetti istopatologici
  • Tipo di vasculite
Necrotizzante con cellularita mista, raramente granulomatosa Necrotizzante con cellularita mista, non granulomatosa
  • Tipo di vasi coinvolti
Arterie di medio e piccolo calibro; spesso arterie ed arteriole muscolari Piccoli vasi (capillari, arteriole o venule); anche arterie di medio e piccolo calibro
Distribuzione e localizzazione
Rene    
  • Vasculite renale con ipertensione renovascolare; infarti renali e microaneurismi
Si No
  • Glomerulonefrite rapidamente progressiva con semilune
No Si
Polmone    
  • Emorragie polmonari
No Si
Neuropatia periferica 50-80% 10-30%
     
Recidive Rare Frequenti
     
Test di laboratorio    
  • ANCA
Rari (<20 % dei casi) Si (60-80% dei casi)
  • Infezione da HBV
Si (30% dei casi) No
Alterazioni angiografiche    
  • Microaneurismi, stenosi
Si No

Terapia

Il trattamento della poliarterite nodosa non associata all'infezione del virus dell'epatite B e rappresentato dall'uso dei corticosteroidi ad elevato dosaggio. Spesso nei casi ad esordio particolarmente acuto puo essere utile la somministrazione di boli venosi di metilprednisolone (15 mg/Kg in 60 minuti) ogni 24 h per 3 giorni consecutivi. Il dosaggio dei boli di metilprednisolone e empirico, e sembrano ugualmente efficaci anche dosi inferiori a 1000 mg/die. Il vantaggio di tale somministrazione e rappresentato da un ridotto numero di effetti collaterali (flushing, cefalea, astenia, aumento della pressione arteriosa, intolleranza agli idrati di carbonio). Lo steroide va comunque continuato per via orale al dosaggio di 1/mg/Kg (prednisone) al giorno. La terapia va consolidata con una sola dose giornaliera. Non appena le condizioni cliniche migliorano, e gli indici di attivita ritornano ai valori normali, la dose va ridotta progressivamente secondo il seguente schema: la dose giornaliera va ridotta di 2.5 mg ogni 10 giorni per 1 mese; ed allora di 2.5 mg ogni settimana fino ad un livello equivalente alla meta della dose iniziale. Questo dosaggio dovra essere mantenuto per 3 settimane e quindi successivamente ridotto di 2.5 mg ogni settimana fino a raggiungere il dosaggio approssimativo di 20 mg/die. Ulteriori riduzioni di dosaggio prevedono il passaggio a 10 mg giornalieri (riduzione di 1 mg al giorno). Questo livello (10 mg/die), mantenuto per 3 settimane, va successivamente ridotto di 1 mg al mese fino alla completa sospensione. Quando il prednisone e associato con la ciclofosfamide la riduzione dello steroide dovrebbe essere molto piu rapida. La somministrazione dei corticosteroidi da soli riduce la mortalita a 5 anni al 30-45%; quando i corticosteroidi sono associati con un agente citotossico (es. ciclofosfamide) la mortalita a 5 anni risulta del 20%. Utilizzando il sistema di punteggio dei 5 fattori (FFS) e possibile decidere o meno l'aggiunta di un agente citotossico allo steroide. Per valori di FFS maggiori o uguali a 2 molti consigliano l'aggiunta della ciclofosfamide al prednisone. Il protocollo standard della ciclofosfamide per via orale prevede un dosaggio di 2-3 mg/Kg al giorno. La durata del trattamento con corticosteroidi e ciclofosfamide non dovrebbe superare 1 anno. Per ridurre il numero degli effetti collaterali associati alla terapia orale della ciclofosfamide e possibile utilizzare questo farmaco citotossico in boli venosi (0.7-1 g/m2 al giorno) ad intervalli di 1 mese per 1 anno nella fase di attacco e di 3 mesi nella fase di mantenimento. Sembra che sia il regime per via orale sia i boli abbiano risultati paragonabili in termini di sopravvivenza, per cui molti autori preferiscono la terapia in bolo perché associata a minori effetti collaterali.

Malattia di Kawasaki

E' una vasculite sistemica a decorso acuto che colpisce prevalentemente soggetti in eta pediatrica (bambini al di sotto dei 5 anni) e giovani adulti con quadri di flogosi muco-cutanea, edemi periferici e varie anomalie cardiache. Meno del 20% dei casi sono riportati in soggetti adulti. Gli aneurismi coronarici sono responsabili di gran parte della morbilita e mortalita per tale sindrome (figura 5). Negli Stati Uniti ha superato la malattia reumatica come causa piu comune di cardiopatia infantile.

Sebbene la sindrome di Kawasaki si presenti nel mondo in bambini di tutti i gruppi razziali, e significativamente piu frequente tra i bambini giapponesi. In Giappone l'incidenza piu elevata si estrinseca tra i 6 e 12 mesi di eta, e si manitene alta fino al 5 anno di vita. Il rapporto maschio/femmine e di circa 1.5/1. L'incidenza annuale endemica e di circa 70-80 casi su 100000 bambini giapponesi al di sotto dei 5 anni

L'eziologia della sindrome di Kawasaki e ancora sconosciuta. Le caratteristiche cliniche ed epidemiologiche della sindrome di Kawasaki sono per certi versi simili a quelle di molte patologie infettive del bambino; cio suggerisce una possibile eziologia microbica.

Tra i vari agenti ambientali non infettivi proposti come ipotetici agenti eziologici vi sono alcuni detergenti ed alcuni composti del mercurio. Di recente, l'attenzione degli studiosi si e concentrata verso alcune tossine batteriche che potrebbero funzionare da superantigeni come la tossina stafilococcica dello shock tossico (TSST-1 o Toxic shock syndrome-1) e le esotossine streptococciche pirogeniche B e C (SPE-B ed SPE-C o Streptococcal Pyrogenic Exotoxin).

La sindrome di Kawasaki fu inizialmente considerata una malattia relativamente benigna, e lo stesso Tomisaku Kawasaki, lo penso almeno all'inizio. Subito dopo si comprese che alcuni bambini con questa malattia morivano improvvisamente ed inaspettatamente, di solito verso la terza-quarta settimana dall'esordio, quando la loro condizione clinica sembrava migliorare. La morte era di solito legata ad infarto miocardico massivo secondario a trombosi coronarica in aree di formazione di aneurismi.  Le manifestazioni cliniche della malattia di Kawasaki sono simili in pazienti di tutte le razze.

Il tipico esordio di questa malattia e rappresentato da febbre improvvisa con o senza sintomi prodromici. La febbre puo essere continua o remittente, oscilla di solito tra 38 e 40°C e dura generalmente 1-2 settimane. Una febbre che dura piu di 4 settimane e rara e dovrebbe far sospettare una diagnosi alternativa. Entro 2-4 giorni dall'esordio, compare congestione congiuntivale bilaterale, coinvolgente specialmente la congiuntiva bulbare. L'esame alla lampada a fessura potrebbe rivelare una uveite. I sintomi oculari di solito si riducono e scompaiono entro 1 settimana. Alterazioni delle labbra e della cavita oro-faringea compaiono di solito 2-5 giorni dall'esordio: secchezza delle labbra con eritema e fissurazioni, piu raramente sanguinamento e formazione di croste. Un diffuso arrossamento della cavita orale e della faringe senza vescicole, afte o formazione di pseudomembrane e piuttosto caratteristico. La lingua assume un colorito rosso intenso e viene definita "a fragola" per iperemia ed ipertrofia delle papille. Le alterazioni mucose scompaiono di solito entro 2 settimane, sebbene l'iperemia delle labbra puo persistere per un tempo piu lungo. La linfoadenopatia cervicale compare di solito un giorno prima oppure si manifesta simultaneamente alla febbre. Dal primo al quinto giorno puo comparire un esantema polimorfo diffuso che scompare di solito non appena la febbre scompare.

Criteri diagnostici

La maggior parte dei sintomi della Malattia di Kawasaki come la febbre, rash cutanei, mucosite, linfoadenopatia, epatite, artrite, uveite anteriore, miocardite e insufficienza valvolare si risolvono senza nessuna terapia con l'ausilio dell'aspirina.

Tabella 13

Criteri diagnostici della Sindrome di Kawasaki
Febbre di durata 3 5 giorni senza altre cause, associata ad almeno 4 dei 5 criteri seguenti*
  1. Iniezione congiuntivale non essudativa
  2. Alterazioni oro-faringee incluso l'eritema e le fissurazioni delle labbra, l'enantema faringeo o la lingua a "fragola"
  3. Alterazioni delle estremita, inclusi l'eritema palmare e plantare, l'edema delle mani o dei piedi o la desquamazione periungueale
  4. Rash polimorfo
  5. Linfoadenopatia acuta cervicale non suppurativa
* Si puo formulare una diagnosi di sindrome di Kawasaki tipica con < di 4 criteri dei 5 se sono documentati aneurismi delle coronarie. Occorre considerare che la diagnosi di Sindrome di Kawasaki e una diagnosi clinica e varie condizioni (infezioni e non) possono presentarsi con quadri clinici analoghi.

Tabella 14

Trattamento della sindrome di Kawasaki
Fase acuta
  • IVIG, 2 g/Kg come singola infusione in 10-12 ore
  • Acido acetilsalicilico, 80-100 mg/Kg/die suddivisa in 4 dosi fino al 14° giorno, se paziente afebbrile
Fase di convalescenza in pazienti con sindrome di Kawasaki non complicata
  • Acido acetil-salicilico, 3-5 mg/kg/die per 6-8 settimane
Pazienti con arteriopatia coronarica
  • Acido acetil-salicilico, 3-5 mg/kg/die
  • Dipiramidolo, 1 mg/kg/die in pazienti selezionati
  • Terapia anticoagulante e/o fibrinolitica sovrapponibile a quella di pazienti con trombosi arteriosa
Opzioni per pazienti con ischemia cronica del miocardio
  • Angioplastica coronarica
  • Bypass  coronarico
  • Trapianto cardiaco
IVIG: Intravenous Immunoglobulin

Bibliografia essenziale

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  3. Watts RA, Scott DGI. Classification and epidemiology of the vasculitides. Bailliere's Clin Rheumatol 1997; 11: 191-217.
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  11. Watts RA, Jolliffe VA, Carruthers DM et al. Effect of classification on the incidence of polyarteritis nodosa and microscopic polyangiitis. Arthritis Rheum 1996; 39: 1208-1212.

Figura 1 Classificazione delle vasculiti in relazione al tipo di vaso coinvolto

Figura 2 Immunopatogenesi delle vasculiti

Figura 3. Stenosi dell'arteria succlavia sinistra in una paziente con malattia di Takayasu (arteriografia)

Figura 4. Livedo reticularis in un paziente con poliarterite nodosa

Figura 5. Aneurismi della coronaria destra (a) e della coronaria sinistra (b) in un piccolo paziente con malattia di Kawasaki